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现代透皮释放系统

经过多年的研究,现代透皮释放系统已经发展了三代产品。 第一代透皮释放系统利用药物在细胞间被动转运机制进行药物释放。第一代产品已经占有主导市场,在临床的使用稳步增长。第二代透皮给药系统使用化学促进剂,超声和离子导入技术,也实现了临床产品。第三代透皮给药系统的目标是影响皮肤角质层的屏障作用, 运用微针,热消融,微磨皮,电导孔和空化超声波技术对大分子进行透皮释放。运用这些第二代,第三代增强战略, 大分子和疫苗,如胰岛素,甲状旁腺激素和流感疫苗目前已经进展到临床试验。其中,微针透皮给药结合皮下注射与透皮贴片的双重释药优点,增加药物的渗透性,特别是对大分子药物(如多肽、蛋白和疫苗等)经皮渗透性显著提高。

【第一代透皮释放系统】

从目前上市产品看,大多数透皮释放系统为第一代产品。第一代产品通常只需较低的剂量,口服生物利用度较差,有利于减少给药频率,维持稳定血药浓度。但其仅能运送低剂量的小分子高脂溶性非电解质药物。极大地限制了应用和发展。

批准年代

药品

药物指征

产品名称

销售公司

1979

东莨菪碱

晕动症

Transderm-Scop

诺华

1981

硝酸甘油

心绞痛

Transderm-Nitro

诺华

1984

可乐定

高血压

Catepres-TTS… 32 more words

Formulation

"Video: How OECD and businesses overcome uncertainty"

Source: tax insights.ey.com 5 September 2017

“EY clients and OECD’s Pascal Saint-Amans discuss how rising tax uncertainty hurts business confidence and what’s being done to address concerns.” 46 more words

Topical

"HMRC probing Manchester United players over image rights"

Source: accountancy age.com 4 September 2017

“HMRC is probing at least two Manchester United players over potential image rights tax dodging, as reported by the Daily Mail. 113 more words

Topical

"Trade Mark Law Update: Grey Market Goods"

Source: Waterfront Solicitors LLP via mondaq.com 31 August 2017

“In good news for brand owners, the UK Supreme Court has decided that the distribution of grey market goods without the consent of the brand owner is a criminal offence. 164 more words

Topical

"Personal Liability For UK Senior Accounting Officers Over Tax Accounting Arrangements— First Court Decision Provides A Cautionary Tale"

Source: Shearman & Sterling LLP via mondaq.com, 1 September 2017

“In Kreeson Thathiah v. HMRC, the SAO regime was tested in the courts for the first time and the judgment provides useful practice points as to what “appropriate tax accounting arrangements” might look like in practice.” 226 more words

Topical

Recap: #AskGT - 'Q&A' about recent research at Göbekli Tepe

A couple of weeks ago, in June, we thanked you, the esteemed readers of this blog, for your ongoing interest in the German Archaeological Institute’s Göbekli Tepe research project as it is impressively visible by the visitor numbers of this blog. 3,541 more words

Research

透皮释放系统理论

基于皮肤的复杂结构,药物需要经过多层的亲水性和亲脂性的区域才能达到系统循环。药物的脂水分配特性和扩散能力对药物透皮释放的吸收起决定性的作用。用数学模型来研究和预测药物吸收对透皮释放系统的药物选择和剂型设计有理论意义及实践指导。

【菲克定律】

因为透皮释放系统会在皮肤应用相当长时间,通常认为可以达到恒定状态。因此菲克第一定律可以用于数学模型的基础。菲克第二定律主要用于描述非恒定状态扩散,对达到恒定状态前的滞后期及非线性浓度曲线的计算具有应用价值。

菲克第一定律可用上面等式来表示。其中J代表每单位面积的流通量,K是药物在角质层的分配系数,D是药物在角质层的扩散系数,h是角质层的厚度,c0是药物在皮肤表面的浓度,ci是药物在皮肤内部的浓度。在大多数情况下,c0远大于ci。上面等式可以简化为:

其中kp(=DK/h)是渗透系数,包含有分配系数和扩散系数的特性。对一个表面积为A的透皮释放系统,药物的进入系统循环的输入速度= A x kp x c0。药物从系统循环消除的输出速度为药物的清除(Cl)与恒定状态下血药浓度(Cp,ss)的乘积。将输入速度与输出速度合并,血药浓度可由等式得出:

对于一个给定的药物,药物的清除(Cl)和目标血药浓度通常是已知的。当药物的渗透系数和溶解度通过理化检测得到,透皮释放系统的可行性就可以从数学模型上进行评估。

【药物的渗透系数】

从试验数据得出的常见药物在水溶液渗透系数可以推论出渗透系数与分子量(MW)及正辛醇–水分配系数(Koct)之间的经验关系:

当log Koct增加,渗透系数会相应增加;而分子量增加时,渗透系数则相应减少。药物从透皮释放系统中的释放不仅与渗透系数相关,也与药物的溶解度有关。当log Koct增加,药物的水溶解度减少,对药物的经皮吸收有负面影响。所以渗透系数与药物的溶解度对药物从透皮释放系统中的释放是抛物线性关系。另外经验观察表明,log Koct在2左右并具有低熔点的药物其透皮吸收的效果较好。

以上的推论是基于以水溶液为基础的剂型,当剂型转变,如以脂溶性为基础的剂型其药物溶解度会有显著不同。虽然理论上讲,药物在任何溶剂中的饱和溶液应该产生同样的透皮吸收恒定状态,在实际中情况并非如此。溶剂对皮肤的通透性会有不同的影响,从而对药物本身的吸收有不同的影响。

【非恒定状态扩散】

由于皮肤渗透的生物差异性,菲克第二定律对非恒定状态扩散的应用非常复杂。相对简单的药物动力学模型将透皮吸收系统,皮肤,体内系统循环作为一级速率常数的单独小室来处理。这种药物动力学模型用一级速率常数来描述扩散,用一级速率常数的比例来描述不同屏障之间的分配,比如药物在角质层和表皮层之间的分配。这种模型还可以考虑到其他复杂的动力学过程,比如药物的代谢或药物在透皮吸收系统的挥发等。

【透皮释放系统的体外评价】

虽然数学模型对透皮释放系统的设计与研究有指导性意义,体外动物模型仍然是在前期临床必不可少的一步。大量的体外动物试验表明不同的动物种类之间的区别大,都不能完美地代替人体皮肤。猪皮在结构和性能方面是最接近人体皮肤,在没有人体皮肤时可以作为替代品。文献已经报道了一些体外透皮试验的标准方法,并且体外体内渗透试验数据达到了较好的吻合。新鲜的皮肤样品还会保留一定的生物活性,会对药物在体内的代谢提供有意义的评价。体外透皮试验的标准方法通常建议药物在受体溶媒的浓度不超过10%的药物溶解度。以此来保证药物的运输不受到溶解度的影响。对于亲脂性的药物,因为其在水中溶解度低,有机溶剂如乙醇或非离子表面活性剂经常用于受体溶媒来提高溶解度。需要谨慎的是有机溶剂或表面活性剂应对皮肤本身的性质不产生影响。

【透皮释放系统的体内评价】

体内评价通常由人体试验在透皮释放系统给药过程中对血药浓度进行测量。当透皮释放系统从皮肤移除之后,继续采样和分析会提供数据对皮肤局部存储效应进行理解。这是因为某些药物会在皮肤局部产生紧密结合,当透皮释放系统应用于皮肤时,药物会在局部积累。然后逐渐扩散渗透到内部并进入系统循环。即使透皮释放系统从皮肤移除之后,这样的扩散渗透还会在一定时间内继续进行,血药浓度仍可以检测到。另外,皮肤具有一定代谢功能,对血药样品中代谢产物的检测和分析会帮助更好地理解透皮释放系统的总体生物活性。

对透皮释放系统残留药物的分析也可以从侧面提供药物吸收的数据。美国食品和药品管理局最近发表了对透皮释放系统的研究指导,其中强调了残留药物对用药安全性的影响。已有众多事故报道,残留药物进入环境或健康人群,从而产生毒副作用。将透皮释放系统残留药物降低最低水平是对透皮释放系统设计和生产的一个重要课题。

在透皮释放系统的体内评价中,人体个体差异可以从试验个体对药物渗透和吸收的差异观察。当个体差异大时,皮肤通常是控制药物吸收的关键。当不同个体的药物残留量比较一致,皮肤的药物渗透吸收的影响相对较小,对给药的控制主要在透皮释放系统方面。

Formulation